・这个传奇的成就是无数“聪明人”的成果，其中不仅包括科学家，还包括管理者和营销人员。 “科学的每一次伟大进步都需要至少一个梦想家……虽然这个项目多次因疑点而濒临夭折，但总有人能够精准解决问题，最终获得成功。” “世界上最著名的‘排水沟’位于伦敦地铁和站台之间。” 2019年拉斯克奖得主、瑞金医院先进治疗研究中心教授迈克尔·谢泼德（Michael Sheppard）在2025年上海国际生物技术与医学研讨会上用这个比喻开场时，他指的是医学界更深层次的困境：基础研究与临床应用之间的巨大脱节。这种脱节每天都在继续。科学家在实验室取得了革命性的发现，但他们不知道如何将其变成救命药物。公司是l人们看好商业前景，因此投资流向更安全的项目。无数本来可以使患者受益的想法没有被接受。我们如何才能缩小这一差距？曲妥珠单抗是第一个经过临床测试可治疗实体瘤的单克隆抗体，也是第一个经过临床验证的针对特定生物标志物的癌症治疗方法。作为该药物的主要研发者之一，谢泼德在演讲中解释道，该药物最初是一次科学事故，历经重重困难，数次险些“减半”。然而，它最终成为一种“神药”，永远改变了癌症治疗的格局，为超过 300 万乳腺癌患者带来了新的生命，并创造了超过 1000 亿美元的销售额。就像汽车的加速踏板和刹车踏板一样，微弱的信号控制着正常的细胞生长和分裂。癌症基因就像一个卡住的加速器。它们不断发出错误的信号来“加速生长”，导致细胞增殖攻击并最终形成肿瘤。 20世纪80年代初，著名生物学家罗伯特·温伯格在小鼠神经胶质瘤中发现了一种新的癌基因，并将其命名为“NEU”。 “当他（温伯格）发现时，他不知道下一步该做什么，”谢泼德回忆道。当时，温伯格先生表示 NEU 令人困惑，因为它与众所周知的癌症基因 RAS 非常不同。 RAS就像一种“光信号”，可以直接指导细胞内的细胞增殖。 NEU是一种跨膜蛋白，没有细胞内结构，像“天线”一样插入细胞膜中。当时，没有证据表明反式蛋白膜可以将正常细胞转化为癌细胞。温伯格与当时新兴的生物技术公司基因泰克分享了这些数据。在基因泰克实验室，科学家 Art Levinson 和 Axel Ulrich 正在研究另一种称为 EGF 受体的跨膜蛋白，它与细胞增殖有关，并发现“细胞集落发出微弱的信号……不如科学家们在培养皿中培养的细胞形成了可见的细胞簇，称为“集落”。为了寻找感兴趣的蛋白质（例如体内的EGF受体），需要使用标记的“探针”，如果完全匹配，就会发出强烈的信号。而这种未被认真对待的“微弱信号”引起了乌尔里希的好奇。经过仔细调查，我们发现这是一种全新的同源受体，我们将其称为“集落”。 HER2（人类表皮生长因子受体2）。后来的研究表明，当HER2过量存在于细胞表面（即过度表达）时，细胞就会癌变。随后，通过基因测序，科学家发现HER2和NEU的序列非常相似，可以被视为单一蛋白质。大约在同一时间，Shepard自己的实验室正在研究肿瘤细胞如何逃避免疫系统。发现三分之二的肿瘤细胞对免疫蛋白肿瘤坏死因子（TNF）有抵抗力。最后，他们发现肿瘤细胞分泌过量的生长因子来刺激 HER2 等受体，从而帮助癌细胞躲避免疫系统。更重要的是，Sheppard团队已经证明，使用针对HER2受体的单克隆抗体不仅可以逆转肿瘤细胞的癌变表型，还可以让这些细胞与免疫细胞和TNF相互作用。人类已被证明更容易被“单克隆抗体”杀死或伤害，“单克隆抗体”可以理解为精确制导的生物导弹，可以特异性识别并结合细胞表面的特定目标（例如 HER2）。当时，“抗体可以逆转癌症基因的概念对许多人来说似乎很牵强，”谢泼德承认，“但数据非常乐观。” “理性的选择是取消该项目。” 1984 年至 1987 年间，该理论基本框架已基本建立。科学家们找到了一种方法来推进使用抗 HER2 抗体来治疗过度表达 HER2 的乳腺癌。尽管在科学上做出了承诺，但将这一发现转化为医学的道路却充满了障碍。首先是一个主要的商业障碍。研究人员发现，HER2过度表达主要见于约25%的乳腺癌患者。当时，这意味着美国每年只有大约 10,000 名潜在患者。在制药行业眼中，这是典型的“孤儿适应症”或罕见疾病。 “没有人知道如何赚钱。即使你有很好的药物，市场上也没有钱。”谢泼德表示，商业部门的评估是“风险高、回报低，合理的选择显然是取消该项目”。其次，存在科学问题。没有人尝试使用抗体直接“治愈”癌症基因。谢泼德回忆道当时基因泰克邀请了几位专家参加了评审会。麻省理工学院的研究人员提出，实体瘤向外分泌大量液体，形成“排水管”，抗体等大分子药物无法“逆流而上”进入肿瘤核心。这个问题几乎让项目陷入了崩溃的边缘。在这种情况下，基因泰克独特的文化及其敬业的科学家团队拯救了一切。 “基因泰克专注于极具创新性并改变世界的产品，否则就没有必要继续下去，”谢泼德说。该公司的男性管理团队决定检验这个假设。他们用放射性 iodine-131 标记抗体，并表明它可以定位于过度表达 HER2 的人类肿瘤。我提出了一个要求。为此，该公司已投资300万美元。在 20 世纪 80 年代末，这是一笔巨款。如果实验失败，钱就被浪费了。谢泼德的团队抵达加州大学洛杉矶分校 (UCLA) 并与在医院地下室完成了小鼠抗体的标记过程。医生将标记抗体注射到患者体内，科学家使用 X 射线成像设备不断追踪抗体的位置。 24小时、48小时、72小时……标记的抗体在肿瘤内积累。 “我们对管理层提出的问题提供了令人满意的答案，”谢泼德说。鉴于这一结果，基因泰克同意继续推进该项目，该团队设计了一种人源化抗体，用人类抗体结构取代小鼠抗体，以减少人类免疫反应。这种抗体最终成为曲妥珠单抗（赫赛汀）。拯救生命的价值 即使一种药物被证明有效，商业“孤儿药”的诅咒仍然存在。直到临床试验二期的重要数据出来后，游戏规则才彻底改变。数据显示，接受曲妥珠治疗的HER2高表达晚期乳腺癌患者umab 的生存期显着延长。面对这种“救命”药物，基因泰克的营销团队提出了一种颠覆性的商业模式：基于价值的定价。 Shepard 回忆道：“他们必须了解拯救生命的价值……我们将抗体定价为每年 125,000 美元。”当时，这种明显虚高的价格引起了很大争议，但也引发了新的定价逻辑。换句话说，药品的价值并不取决于它的制造成本，而是取决于它给患者和社会带来的价值：生命的延续和家庭的完整。这种模式后来被整个制药行业广泛采用。更重要的是，曲妥珠单抗的成功催生了一个新的医学概念：个性化医疗。其使用的前提是患者必须首先接受HER2检测，只有结果呈阳性的患者才能从治疗中受益。这彻底改变了传统的“一刀切”的治疗模式。 “（它）是一种生物标志物，为药物发现、开发和最终认证铺平了道路。 “我们现在经常将其称为个性化医疗。”Shepherd 说道。1998 年，曲妥珠单抗获得 FDA 批准，成为第一个经过临床测试的用于治疗实体瘤的单克隆抗体，也是第一个经过临床验证的针对特定生物标志物治疗的癌症药物。在过去的 30 年里，我们拯救了超过 300 万乳腺癌患者的生命，并创造了超过 3000 亿美元的总收入。故事还在继续。Shepard 说。创造这个可能的传奇的人，不仅包括科学家，还包括企业高管和营销人员：“每一个伟大的科学突破都需要至少一个梦想家……虽然这个项目多次因疑虑而差点出轨，但总有人能够准确解决问题并最终获得成功。”
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